Fatti

Parti e istanze: La ricorrente è una società anonima ([A. SA] ), titolare dell'autorizzazione del medicamento [B.] , autorizzato da Swissmedic, che figura con prezzi nell'elenco delle specialità (LS) dal vvv. La sostanza attiva è [C.] . Il resistente è l'Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP). Istanza precedente era il Tribunale amministrativo federale (sentenza C-303/2019 del 2 dicembre 2020).

Oggetto: Assicurazione malattie, elenco delle specialità, revisione triennale delle condizioni di ammissione.

Fatti: Con circolare del 13 dicembre 2017 l'UFSP ha informato la titolare dell'autorizzazione che [B.] sarebbe stato sottoposto a revisione triennale e ha richiesto dati su efficacia, appropriatezza ed economicità, in particolare sul confronto terapeutico (CT). La ricorrente ha proposto di eseguire il CT come per l'ammissione iniziale con il preparato [D.] (stessa classe di sostanze attive). L'UFSP ha respinto la proposta, poiché [D.] non è inserito nella stessa gamma di [B.] ([B.] nella gamma Orale, [D.] nella gamma OralRetard) e presenta costi giornalieri di terapia superiori alla media. Ha scelto come medicamenti di confronto [E.] , [F.] , [G.] , [H.] , [I.] , [J.] , [K.] , [L.] , [M.] , [N.] e [O.] . Con decisione del 7 dicembre 2018 l'UFSP ha fissato un prezzo al pubblico di [B.] inferiore, valido dal 1° febbraio 2019. Il Tribunale amministrativo federale ha respinto il ricorso. La ricorrente ha chiesto dinanzi al Tribunale federale il rinvio all'UFSP per una nuova fissazione dei prezzi; con decisione del 4 aprile 2021 è stato concesso l'effetto sospensivo. L'UFSP ha chiesto la reiezione.

Questione controversa: Se l'istanza precedente abbia violato il diritto federale confermando la riduzione del prezzo, in particolare se un nuovo CT sia ammissibile in occasione di una revisione triennale e se l'UFSP abbia esercitato correttamente il proprio potere di apprezzamento nella scelta dei medicamenti di confronto.

Diritto

Quadro di esame: Il Tribunale federale applica d'ufficio il diritto (art. 106 cpv. 1 LTF), ma esamina in linea di principio solo le censure sollevate (art. 42 cpv. 1 LTF; DTF 145 V 57). L'accertamento dei fatti vincola il Tribunale federale, salvo che sia manifestamente inesatto (art. 105 LTF). Sono determinanti i criteri EAE (art. 32 cpv. 1 LAMal), la revisione periodica (art. 32 cpv. 2 LAMal) nonché l'art. 65b e 65d OAMal e gli art. 34d segg. OPre. Un medicamento è considerato economico se garantisce l'effetto terapeutico con il minor dispendio finanziario possibile (art. 65b cpv. 1 OAMal). L'economicità è valutata mediante il confronto dei prezzi con l'estero e il confronto terapeutico, ponderati in ugual misura (art. 65b cpv. 5 OAMal).

Ammissibilità di un nuovo CT: Le decisioni sono solo formalmente passate in giudicato, non materialmente, e sono revocabili nelle situazioni previste dalla DTF 140 V 514. Secondo la DTF 142 V 488, la revisione triennale si distingue dall'ammissione iniziale: una riduzione del prezzo presuppone in linea di principio una modifica del CT o del CPE. Dal 1° marzo 2017 vige una situazione giuridica modificata, secondo cui il CT deve essere eseguito in ogni revisione (DTF 142 V 26). Poiché le basi legali sono state successivamente modificate, sussiste un'errata applicazione successiva del diritto che consente un nuovo CT completo. L'appartenenza alla gamma è ora rilevante, il che qui è decisivo.

Modifica della situazione di fatto: I costi giornalieri di terapia di [D.] sono aumentati in modo significativo dal 2006, mentre quelli di [B.] sono rimasti invariati. Nella procedura dinanzi all'istanza precedente la ricorrente ha riconosciuto una dose media di mantenimento di [B.] di xxx mg; il suo successivo punto di vista difforme contrasta con il principio del 'venire contra factum proprium' e con la buona fede (DTF 134 V 306). I costi giornalieri degli altri medicamenti di confronto si collocano tra Fr. yyy e Fr. yyy, mentre quelli di [D.] sono superiori alla media. Ciò giustifica un nuovo esame del criterio dell'economicità. L'obiezione dell'assenza di modifica del beneficio relativo è irrilevante, poiché l'analisi indiretta costi-benefici avviene solo nella seconda fase del CT (DTF 147 V 194).

Scelta dei medicamenti di confronto e potere di apprezzamento: Nella scelta dei preparati di confronto l'UFSP dispone di un ampio margine di apprezzamento (DTF 143 V 369; DTF 147 V 194). Non è tenuto a includere tutti i medicamenti comparabili; i preparati superiori alla media quanto a costi possono essere esclusi. Il Tribunale federale esamina solo un eccesso, un abuso o un difetto del potere di apprezzamento. Determinante non è l'identità delle sostanze attive, bensì che i medicamenti possano essere impiegati per il trattamento della stessa malattia. Le indicazioni non devono coincidere, ma essere comparabili nell'indicazione principale (DTF 147 V 194;…